Cell Reports︱赖天文教授团队揭示SIRT6介导的免疫代谢重编程驱动中性粒细胞性哮喘新机制
近日，澳门现金网,澳客彩票网附属东莞第一医院/第二临床医学院赖天文教授团队在Cell子刊《Cell Reports》（中科院I区Top期刊）上发表题为《SIRT6-mediated immunometabolic reprogramming of macrophages drives neutrophilic asthma via LDHA-dependent glycolysis》的研究论文。该研究首次揭示了SIRT6-LDHA-乳酸化信号轴在巨噬细胞免疫代谢重编程中的关键作用，为中性粒细胞性哮喘的治疗提供了全新靶点。
哮喘影响着全球超过3.5亿人，其中约5%～10%为重症哮喘。中性粒细胞性哮喘作为重症哮喘的主要亚型之一，患者常表现为肺功能进行性下降、糖皮质激素抵抗及频繁的急性发作，临床治疗手段极为有限。因此，寻找有效的治疗靶点是该领域亟待解决的核心问题。
针对这一科学难题，研究团队综合运用骨髓特异性Sirt6敲除小鼠模型、乙酰化蛋白组学、单细胞测序及临床样本验证等多种技术手段，首次揭示巨噬细胞中的SIRT6通过脱乙酰化修饰乳酸脱氢酶A（LDHA）第261位赖氨酸（K261），增强LDHA酶活性，进而促进糖酵解和乳酸积累；积累的乳酸进一步诱导组蛋白H4K12乳酸化，上调中性粒细胞趋化因子Cxcl1/2的转录，最终招募大量中性粒细胞浸润气道，驱动重症哮喘的发生。
在此基础上，研究团队通过计算机虚拟筛选，发现天然黄酮类化合物紫云英苷（Astragalin）能够特异性抑制SIRT6功能。在哮喘小鼠模型中，Astragalin治疗显著降低了LDHA活性、减少了乳酸产生，并有效抑制了气道中性粒细胞浸润。临床样本分析进一步证实了该信号轴的病理意义：哮喘患者血清LDHA活性与FEV1呈负相关，与痰中性粒细胞比例呈正相关；同时，肺组织中LDHA-K261Ac水平与FEV1亦呈显著正相关性。这些结果充分表明，SIRT6-LDHA-乳酸化信号轴在中性粒细胞性哮喘的发病与进展中发挥关键作用。
该研究首次揭示了SIRT6-LDHA-乳酸化信号环路通过整合巨噬细胞代谢与表观遗传重编程驱动中性粒细胞炎症的机制，提出了“免疫代谢重编程”在重症哮喘发病中的新调控范式。同时，Astragalin作为一种天然SIRT6特异性抑制剂，为中性粒细胞性哮喘的靶向治疗提供了潜在的候选药物。
（研究机制图）
澳门现金网,澳客彩票网附属东莞第一医院为本论文的第一单位。获得广东省基础与应用基础研究基金重点项目（2024B1515120044），国家自然科学基金项目（821700307），以及中国博士后科学基金（2024M760605）等项目的资助。
论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00372-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124726003724%3Fshowall%3Dtrue
